預(yù)測藥物平衡溶解度的方法(簡述藥物平衡溶解度的方法影響藥物溶解度的因素)

1.簡述藥物平衡溶解度的方法 影響藥物溶解度的因素有哪些

影響溶解度的因素有：

1、藥物的分子結(jié)構(gòu)

藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結(jié)果。根據(jù)“相似相溶”原理，藥物的極性大小對溶解度有很大的影響，而藥物的結(jié)構(gòu)則決定著藥物極性的大小。

2、溶劑

溶劑通過降低藥物分子或離子間的引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素。極性溶劑可使鹽類藥物及極性藥物產(chǎn)生溶劑化而溶解；極性較弱的藥物分子中的極性集團(tuán)與水形成氫鍵而溶解；非極性溶劑分子與非極性藥物分子形成誘導(dǎo)偶極一誘導(dǎo)偶極結(jié)合；非極性溶劑分子與半極性藥物分子形成誘導(dǎo)偶極-永久偶極結(jié)合。通常，藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。

3、溫度

溫度對溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱還是放熱。醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)收集整理如果固體藥物溶解時(shí)，需要吸收熱量，則其溶解度通常隨著溫度的升高而增加。絕大多數(shù)藥物的溶解是一吸熱過程，故其溶解度隨溫度的升高而增大。但氫氧化鈣等物質(zhì)的溶解正相反。

4、粒子大小

一般情況下，藥物的溶解度與藥物粒子的大小無關(guān)。但是，對于難溶性藥物來說，一定溫度下，其溶解度與溶解速度與其表面積成正比，即小粒子有較大的溶解度，而大粒子有較小的溶解度。但這個(gè)小粒子必須小于1μm，其溶解度才有明顯變化。但當(dāng)粒子小于0.01μm時(shí)，如再進(jìn)一步減小，不僅不能提高溶解度，反而導(dǎo)致溶解度減小，這是因?yàn)榱Ｗ与姾傻淖兓葴p小粒子大小對溶解度的影響更大。

5、晶型

同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，因?yàn)榻Y(jié)晶條件如溶劑、溫度、冷卻速度等的不同，而得到不同晶格排列的結(jié)晶，稱為多晶型。多晶型現(xiàn)象在有機(jī)藥物中廣泛存在。藥物的晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，其熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。具有最小晶格能的晶型最穩(wěn)定，稱為穩(wěn)定型，其有著較小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能較穩(wěn)定型大，稱為亞穩(wěn)定型，它們的熔點(diǎn)及密度較低，溶解度和溶解速度較穩(wěn)定型的大。無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物通稱無定型。與結(jié)晶型相比，由于無晶格束縛，自由能大，因此溶解度和溶解速度均較結(jié)晶型大。如：無味氯霉素B型和無定型是有效的，而A、C二種晶型是無效的；維生素B2三種晶型在水中的溶解度為：I型60mg/L，Ⅱ型80mg/L，Ⅲ型120mg/L；新生霉素在酸性水溶液中生成的無定型，其溶解度比結(jié)晶型大10倍。

6、溶劑化物

藥物在結(jié)晶過程中，因溶劑分子加入而使結(jié)晶的晶格發(fā)生改變，得到的結(jié)晶稱為溶劑化物。如溶劑是水，則稱為水化物。溶劑化物和非溶劑化物的熔點(diǎn)、溶解度和溶解速度等不同，多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水化物7、pH值

大多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類。這些藥物在水中溶解度受pH影響很大。有弱酸性藥物隨著溶液pH升高，其溶解度增大；弱堿性藥物的溶解度隨著溶液的pH下降而升高。而兩性化合物在等電點(diǎn)=pH時(shí)，溶解度最小。

8、同離子效應(yīng)

若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般在難溶性鹽類的飽和溶液中，加入含有相同離子的化合物時(shí)，其溶解度降低，這就是同離子效應(yīng)。如許多鹽酸鹽類藥物在生理鹽水或稀鹽酸中的溶解度比在水中低。

9、其他

如在電解質(zhì)溶液中加入非電解質(zhì)（如乙醇等），由于溶液的極性降低，電解質(zhì)的溶解度下降；非電解質(zhì)中加入電解質(zhì)（如硫酸銨），由于電解質(zhì)的強(qiáng)親水性，破壞了非電解質(zhì)與水的弱的結(jié)合鍵，使溶解度下降。另外，當(dāng)溶液中除藥物和溶劑外還有其他物質(zhì)時(shí)，常使難溶性藥物的溶解度受到影響。故在溶解過程中，宜把處方中難溶的藥物先溶于溶劑中。

2.舉例增加藥物溶解度的方法有哪些 藥劑

對于非均相形式的藥物，即混懸劑，膠體或乳劑，可以加表面活性劑，助懸劑，增粘劑等，幫助藥物以分子聚集團(tuán)方式存在于溶液，也可使難溶于水的藥物溶于油然后以乳劑的方式應(yīng)用。

對于均相形式即真溶液，藥物以分子或者締合分子形式分散于溶液，可以使用以下方式增加藥物的溶解度：

成鹽，比如磺胺和青霉素的鈉鹽，堿性成分的鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽；

成電子遷移復(fù)合物，比如黃嘌呤類的咖啡因等和苯甲酸鈉；

加入包合劑，比如β-環(huán)糊精，可增加某些難溶藥物的溶解度；

加入潛溶劑，比如注射劑中加入1,3-丙二醇或者甘油，可增加多種有機(jī)藥物的溶解度。

3.如何測定藥物的溶解度和滲透性

如何確定藥物為高滲透性藥物

生物藥劑學(xué)（BCS）分類系統(tǒng)是根據(jù)藥物的（水）溶解性和滲透性，將藥物劃分成以下四類：

第一類藥物：高溶解性 高滲透性

第二類藥物：低溶解性 高滲透性

第三類藥物：高溶解性 低滲透性

第四類藥物：低溶解性 低滲透性

高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.0~8.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。

高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過85%的藥物。當(dāng)根據(jù)質(zhì)量平衡測定方法或者與靜脈對照劑量相比，藥物的人體吸收程度為85%或更高時(shí)，這樣的活性藥物成分被認(rèn)為具有高滲透性。BCS指南最初建議將吸收值≥90%作為高滲透性藥物分類的判定條件。然而，后來的科學(xué)研究和論文建議將高滲透性活性藥物成分的吸收值判斷標(biāo)準(zhǔn)放寬到85%。

一個(gè)可接受的測定活性藥物成分滲透性的替代方法是進(jìn)行人體內(nèi)腸灌注試驗(yàn)（i）。當(dāng)該方法用于滲透性研究時(shí)，應(yīng)證明方法的適用性，包括相對于已經(jīng)證明劑量的吸收比例至少達(dá)85%的參比物物質(zhì)的相對滲透性的測定，以及陰性對照藥品的測定。并可通過下列補(bǔ)充試驗(yàn)方法提供支持性的數(shù)據(jù)：（ii）采用用動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)或原位腸灌注試驗(yàn)；或（iii）采用滲透性已知的活性藥物成分及經(jīng)過驗(yàn)證的方法，在培養(yǎng)的上皮細(xì)胞單層（例如，Caco-2）進(jìn)行體外滲透性研究。需指出的是：方法（ii）或方法（iii）的測定結(jié)果不能被單獨(dú)考慮。

綜上所述，以高滲透性或吸收比例已知的藥物活性成分為參照，通過以上各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，可對藥物的滲透性進(jìn)行一個(gè)綜合評價(jià)。

我有個(gè)疑問想請教老師，如何判斷該藥為高滲透性藥物，有沒有比較簡單的方法，或者有沒有權(quán)威機(jī)構(gòu)測定，還是有手冊可以查到？還請各位前輩多多指教。

wanlihongxia:

樓上的，Guidance for CBS講的很明確，我國藥審中心翻譯的FDA的Guidance 中有個(gè)“口服固體制劑溶出度指導(dǎo)原則”有初步定義，藥物的溶出度是通過將最高劑量單位的藥物溶解于PH在1.0和8.0之間的250ml緩沖液中而測得，當(dāng)藥物的劑量/溶解度所得溶液體積不超過250ml時(shí)，認(rèn)為藥物高溶解度。一般情況下，對于胃腸道穩(wěn)定的藥物，吸收度高于90%的藥物認(rèn)為是高滲透性藥物，或藥物的生物膜通透性已經(jīng)通過試驗(yàn)測定了。詳細(xì)見藥審中心FDA指導(dǎo)原則。

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生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中對藥物溶解性測定的具體方法

如題，在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中，藥物按溶解性和滲透性被分為了4類，即1. 高溶解、高滲透；2.低溶解，高滲透；3.高溶解，低滲透；4.低溶解，低滲透。我只知道，對于高溶解性的定義為，藥物單劑量的最大值能在250ml各種pH的緩沖溶液中能全部溶解，溫度為37正負(fù)1度，但不知道這種溶解性的測定是如何具體操作的，從某些文獻(xiàn)上得知采用搖瓶法，但無法獲知更詳細(xì)的操作步驟，比如這250ml溶劑采用什么裝置，如果振搖，時(shí)間是多長，是否需要過濾，希望知道的朋友給予指點(diǎn)，不甚感激。

fphunter:

現(xiàn)代藥物分析手冊第二版第九章第Ⅱ部分有闡述，同時(shí)可參考列出的文獻(xiàn)。

4.溶解度的測定法是什么

1.藥物的特性溶解度測定法藥物的特性溶解度是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。

2。藥物的平衡溶解度測定法具體方法：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的濃度。

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5.什么事平衡溶解度

平衡溶解度就是指一種物質(zhì)在另一種物質(zhì)中達(dá)到溶解平衡（飽和）時(shí)總共溶解的量。通過平衡溶解度可以考察一種物質(zhì)在另一種物質(zhì)中的溶解性，利用溶解性可有以下應(yīng)用：

a、判斷氣體收集方法

可溶（易溶）于水的氣體不能用排水取氣法

如：CO2而H2,O2溶解性不好，可用排水取氣法。

b、判斷混合物分離方法

兩種物質(zhì)在水中溶解性明顯不同時(shí)，可用過濾法分離。

如：KNO3（易溶）與CaCO3（難溶）可用過濾法分離；

而C與MnO2二者均不溶NaClKNO3均易溶，都不能用過濾法分離。